Medikamente haben oft nicht nur eine gewünschte Wirkung, sondern auch eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen. Häufig hat das damit zu tun, dass Medikamente nicht immer ganz so selektiv sind, wie man sich das wünschen würde. Betrachtet man den Wirkungsort vieler Medikamente – die Oberfläche von Körperzellen – auf molekularer Ebene, sieht dies so aus: Der Wirkstoff heftet sich nicht nur nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an ein bestimmtes Rezeptormolekül an der Zelloberfläche, was beispielsweise zur Auslösung eines gewünschten Signals führt. Vielmehr binden viele Wirkstoffe auch an weitere Oberflächenmoleküle. Dadurch können andere, unerwünschte Körperreaktionen in Gang gebracht werden.

Forschende unter der Leitung von Bernd Wollscheid am Institut für Molekulare Systembiologie haben nun einen neue Methode entwickelt, mit der Wechselwirkungen von Medikamenten und Oberflächenrezeptoren von Zellen untersucht werden können. Damit soll es in Zukunft einfacher sein, Nebenwirkungen von Medikamenten frühzeitig zu erahnen und die Kommunikation von Körperzellen zu verstehen.

Herzstück der neuen Methode ist ein spezielles Molekül, das die Wissenschaftler gemeinsam mit Forschern aus der Gruppe von Erick Carreira, Professor am Laboratorium für Organische Chemie, entwickelt haben. Das Molekül kommt beispielsweise in Zellkulturversuchen zum Einsatz. Dabei lassen Wissenschaftler einen Wirkstoff mit einer Zelle wechselwirken und sich dabei an eine Reihe von Oberflächenmolekülen heften. Mit dem neuentwickelten Molekül können die Forscher diese Wechselwirkungen fixieren, um sie anschliessend zu untersuchen.

Wechselwirkung «einfrieren»

Möglich ist dies, weil das Molekül mehrere Bindungsstellen hat. Mit einer davon heftet es sich an den Wirkstoff und mit einer zweiten an das entsprechende Oberflächenmolekül auf der Zelle. Eine dritte Bindungsstelle können die Forscher nutzen, um den fixierten Molekülkomplex anschliessend «herauszufischen», um ihn mit einem Massenspektrometer zu untersuchen. In einer ausgeklügelten Methode können die ETH-Forscher damit die beteiligten Proteine identifizieren. Das sich vernetzende Molekül mit seinen drei Bindungsstellen nennen die Forscher in Anlehnung an seine dreiköpfige Natur «Triceps».

«Unsere neue Technik ist sehr vielseitig», sagt Bernd Wollscheid. So beschränkten sich mögliche Anwendungen nicht auf pharmazeutische Wirkstoffe. Grundsätzlich könne damit bei allen Molekülen die Frage untersucht werden, wo genau sie an eine Zelle binden. «Das kann ein löslicher Stoff im Blut sein wie ein Antikörper, aber auch beispielsweise Oberflächenproteine anderer Körperzellen oder von Krankheitserregern wie Viren oder Bakterien.» Die Technik kann somit auch eingesetzt werden, um zu untersuchen, wie Erreger in unseren Körper eindringen und uns krank machen. In Zusammenarbeit mit Forschern um Jason Mercer vom Institut für Biochemie gewann das Team mit der Methode neue Einblicke in den Infektionsmechanismus des Vaccinia-Virus: Es identifizierte mit der neuen Technologie fünf Proteine auf der Oberfläche von menschlichen Zellen, an die das Virus binden kann.

Anwendung bei Gewebeproben

Gegenüber bestehenden Systemen hat die neue Methode mehrere Vorteile. «Erstmals können wir solche Wechselwirkungen an lebenden Zellen untersuchen», sagt ETH-Doktorand Andreas Frei, der die Methode massgeblich entwickelt hat. Und auch für die Analyse von Gewebeproben kann die Methode verwendet werden: In einer Untersuchung von Gewebeproben von Brustkrebspatientinnen konnten die Forscher aufzeigen, an welche Proteine an der Oberfläche von Krebszellen ein bestimmtes Krebsmedikament bindet. In Zukunft möchten die Forscher «Triceps» nutzen, um weitere biologische Mechanismen aufzuklären. Arbeit bleibt genug. Wollscheid: «Es gibt eine Menge von Molekülen, von denen man zwar weiss, dass sie mit menschlichen Zellen interagieren und auf den Körper wirken, die Details der Wechselwirkung aber nicht kennt.»

Literaturhinweis

Frei AP et al. Direct identification of ligand-receptor interactions on living cells and tissues. Nature Biotechnology, 2012, Advance Online Publication, DOI: 10.1038/nbt.2354