Rudolf Virchow war ein guter Beobachter. 1863 schrieb er, dass chronische Hautschäden und frühere Verletzungen die Entstehung von bösartigen Tumoren begünstigen. Diese Aussage unterlegte er mit zahlreichen persönlichen Beobachtungen. Was Virchow vermutete, hat nun ein Forschungsteam um Sabine Werner, Professorin für Zellbiologie, dieses Jahr bestätigt, und zwar auf der molekularen Ebene, die ihm damals nicht zugänglich war.

In einem Paper, das soeben in Nature Communications veröffentlicht wurde, zeigt sie erstmals auf, dass es einen molekularen Treiber gibt, der einerseits bei der Wundheilung eine wichtige Rolle spielt, andererseits auch Hautkrebs fördert. «Tumore sind Wunden, die nicht heilen», zitiert die ETH-Professorin den Forscher Harold Dvorak, der dies 1986 postulierte. «Der Krebs benutzt dieselben Mechanismen, die auch eine Wunde zum Heilen braucht. Der Krebs unterwirft sich diese und stellt sie nicht mehr ab.» Erkennbar sei dies an Genaktivitätsmustern in den Tumoren.

Activin als «Verdächtiger»

Aufgrund ihrer früheren Ergebnisse zur Wundheilung vermutete Sabine Werner, dass der Wachstums- und Differenzierungsfaktor Activin auch bei der Bildung bösartiger Tumore eine wichtige Rolle spielen könnte. Eine hohe Konzentration dieses Botenstoffs ist nötig, um die Wundheilung zu beschleunigen. Ist er inaktiv oder nicht vorhanden, heilen Wunden viel langsamer und an sich auch schöner, denn ohne ihn bildet sich viel weniger störendes oder nicht-funktionales Bindegewebe, das für Narben charakteristisch ist.

In der neuen Arbeit zeigen sie und ihre Postdoktorandin Maria Antsiferova nun, dass Activin tatsächlich die Bildung von Hauttumoren fördert. In ihrem Modell mit transgenen Mäusen, die über eine erhöhte Activin-Produktion in den Keratinozyten, den Zellen der Oberhaut, verfügten, konnten die Forscherinnen die Relevanz von erhöhten Activin-Mengen für die Tumorbildung verdeutlichen. Unterzogen sie transgene und nicht-transgene Kontrolltiere einem bestimmten Vorgehen, welches die Bildung von Hauttumoren auslöst, entwickelten die transgenen Tiere in kurzer Zeit sehr viel mehr Tumore. Diese wuchsen überdies schneller und wurden leichter bösartig als die Krebswucherungen bei Wildtyp-Mäusen. Zudem stieg auch die Inzidenz: Verglichen mit ihren «normalen» Verwandten waren prozentual gesehen mehr transgene Tiere «verkrebst».

Botenstoff programmiert Immunzellen um

Activin ist aber nicht direkt für die bösartige Entartung der Keratinozyten verantwortlich. Das Protein nimmt einen Umweg, indem es verschiedene Immunzellen umprogrammiert. So hemmt es die Teilung von sogenannten Gamma-Delta-T-Zellen der Epidermis, die Tumorzellen erkennen und töten sollten. Dadurch wird der Tumor nicht mehr attackiert. Weiter stimuliert Activin sogenannte Regulatorische T-Zellen, die den Angriff des Immunsystems auf den Tumor hemmen. «In unserer Arbeit können wir zeigen, welche Zellen durch Activin reguliert werden», sagt Hauptexperimentatorin Maria Antsiferova. Welche Activin-regulierten Gene für die Tumorbildung verantwortlich sind, wissen die Forscherinnen hingegen noch nicht. «Das werden wir als Nächstes untersuchen».

Um die Wichtigkeit von Activin bei der Entstehung von Hautkrebs zu untermauern, untersuchten die ETH-Forscherinnen nicht nur das Mausmodell. Von den Hautkliniken der Universitäten Lausanne und Zürich, mit denen Sabine Werner eine enge Kollaboration hat, erhielt sie sowohl fachliche Unterstützung bei der Bestimmung der Bösartigkeit der in den Mäusen gefundenen Tumore als auch menschliches Krebsgewebe, um darin den Activin-Pegel zu bestimmen. Und sie kamen auf dasselbe Ergebnis wie im Mausmodell: Activin lag auch in den Gewebeproben in erhöhter Konzentration vor, insbesondere in den bösartigen Plattenepitheltumoren.

Sabine Werner will nun untersuchen, ob der Faktor auch in den auf sonnenbestrahlter Haut häufig vorkommenden Vorstufen von Hauttumoren übermässig vorhanden ist. Weiter wollen die ETH-Forscher herausfinden, ob in Maus und Mensch die gleichen Immunzellen an der Activin-induzierten Tumorbildung beteiligt sind.

Naheliegend ist auch, dass die Forscher eine Strategie suchen, um Activin aus dem Verkehr zu ziehen, zum Beispiel durch einen Hemmstoff, der Activin blockiert. Das könnte allerdings die Wundheilung beeinträchtigen. Werner hält das Risiko jedoch für vertretbar. «Viele Krebstherapien setzen Immunsystem und Wundheilung herab, von da her wäre dies trotz allem ein gangbarer Weg», sagt die ETH-Professorin. Der nächste Schritt wäre deshalb, spezifische Hemmstoffe für Activin einzusetzen, welche bereits für andere Zwecke produziert wurden.

Activin ist aber nicht in jedem Fall der Bösewicht. Nicht jeder Hauttumor hat eine massive Überdosis davon nötig. «Jeder Tumor muss spezifisch betrachtet werden, wie er auf Activin reagiert», sagt Werner, «das führt uns zur personalisierten Medizin: Jeder Patient muss individuell behandelt werden.»

Literaturhinweis

Antsiferova M, Huber M, Meyer M, Piwko-Czuchra A, Ramadan T, MacLeod AS, Havran WL, Dummer R, Hohl D & Werner S: Activin enhances skin tumourigenesis and malignant progression by inducing a pro-tumourigenic immune cell response. Nature Communications, Volume: 2, Article number: 576, doi:10.1038/ncomms1585