Forscherinnen und Forscher aus der Gruppe von Josef Jiricny, Doppelprofessor ETH und Uni Zürich, haben ein bisher unbekanntes Protein gefunden, welches ein Wechselwirkungspartner von Proteinen ist, die DNS-Fehlpaarungen reparieren. Das gefundene Protein, FAN1 genannt, kann selbst zwar keine Fehlpaarungen an der DNS flicken, ist jedoch an einem weiteren, bisher nur wenig verstandenen, Reparaturweg beteiligt: dem Fanconi-Anämie-Reparaturweg. Defekte in diesem Reparaturweg sind eng verbunden mit der Fanconi-Anämie, einer genetisch bedingten Krankheit, die der Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi 1927 zum ersten Mal beschrieb.

Seltene Erbkrankheit

Fanconi-Anämie ist eine recht seltene Erbkrankheit und ist gekennzeichnet durch Blutarmut und ein erhöhtes Krebsrisiko. Betroffene leiden unter Missbildungen von Extremitäten wie dem Daumen, aber auch von inneren Organen wie Herz oder Niere. Zudem sind sie kleinwüchsig und haben Fehlpigmentierungen. Eine der diagnostischen Merkmale der Körperzellen von Fanconi-Anämie Patienten ist, dass sie gegenüber Chemikalien, die DNS-Stränge miteinander verknüpfen, eine höhere Sensitivität haben als Zellen von Gesunden.

In der Natur entstehen diese Verknüpfungen als Folge von Reaktionen der DNS mit Zwischenprodukten des Stoffwechsels der zelleigenen Fette. Im Labor können sie durch Behandlung der Zellen mit Chemikalien wie Cisplatin und Mitomycin C, zwei wichtige Substanzen, die in der Tumortherapie häufig eingesetzt werden, ausgelöst werden. Da die Strangverknüpfungen die DNS-Synthese blockieren, sterben Zellen, die diese Schäden nicht reparieren können, ab.

Obwohl bis anhin 13 Proteine identifiziert wurden, deren Fehlfunktion zur Fanconi-Anämie führt, ist keines in der Lage, DNS-Verknüpfungen zu reparieren.

Ohne FAN1 hoch anfällig

Jiricny und seine Gruppe haben nun zeigen können, dass Zellen, in denen FAN1 Protein-Mengen reduziert wurden, extrem anfällig gegenüber Cisplatin und Mitomycin C sind. Die Wissenschaftler schlossen daraus, dass das neue Protein für die Reparatur solcher Schäden wichtig ist. Überdies stellten die Wissenschaftler auch eine Wechselwirkung des neuen Proteins mit einem anderen Eiweiss, das als Fanconi-Anämie-Protein gilt, fest. Dies belegt zumindest, dass das neue Protein mit der Krankheit verknüpft ist.

Die Forschungsgruppe konnte zudem die Funktionen des Proteins beschreiben. So kann FAN1 DNS-Stränge schneiden und abbauen. «Solche Funktionen sind essenziell für die Reparatur von miteinander verknüpften DNS-Strängen und keines der bisher bekannten Fanconi-Anämie-Proteine ist dazu fähig», sagt Josef Jiricny.

Die Entdeckung des FAN1-Proteins hilft, diesen speziellen Reparaturweg, der die Verknüpfung von DNS rückgängig machen kann, besser zu verstehen. Noch nicht klar ist hingegen, wie diese Reparatur im Detail abläuft und wie viele Proteine daran beteiligt sind. Denn obschon 13 Fanconi-Anämie-Proteine identifiziert wurden, gibt es Patienten, die unter der Krankheit leiden, aber an keinem dieser Proteine einen Schaden aufweisen. Für die Forscher heisst das, dass es noch unbekannte, in die Krankheit involvierte, Faktoren geben muss. Jedes neu entdeckte Protein, das mit der Fanconi-Anämie in Verbindung gebracht werden kann, ist ein Schritt in Richtung einer gezielteren Behandlung der Erbkrankheit.

Krebstherapie verbessern

Relevant ist die Entdeckung jedoch auch für die «normale» Bevölkerung: Viele Chemotherapeutika wirken durch DNS-Schädigung. Krebspatienten werden momentan mit den beiden Substanzen behandelt, jedoch werden die Patienten vor Therapiebeginn nicht darauf untersucht, ob sie auf die Behandlung ansprechen. Weist ein Tumor nur geringe Mengen des neu gefundenen FAN1 vor, dann eignet sich Cisplatin besonders zur Therapie. Tumore, welche sehr viel davon produzieren, sind für eine solche Therapie jedoch ungeeignet. «In Zukunft könnte man sich vorstellen, dass Inhibitoren von FAN1 die Wirkung einer Cisplatin-Therapie wesentlich verbessern werden», hofft Jiricny.

Somit hilft die Identifizierung von bisher unbekannten DNS-Reparaturproteinen wie FAN1 einerseits der Grundlagenforschung, spezielle Reparaturmechanismen besser zu verstehen, andererseits aber auch der Medizin. Diese kann dieses Wissen nutzen, um eine optimale Behandlung zu garantieren.

Literaturhinweis:

Kratz K et al. Deficiency of FANCD2-Associated Nuclease KIAA1018/FAN1 Sensitizes Cells to Interstrand Crosslinking Agents. Cell, Volume 142, Issue 1, 77-88, 9 July 2010. doi:10.1016/j.cell.2010.06.022